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23 ottobre 2019

Le incretine e la sintesi dei nuovi antidiabetici

Le incretine sono ormoni peptidici secreti dal duodeno indicati complessivamente con il nome di “incretine”(IN-CRET-IN: INtestine seCRETion INsulin), che aumentano la secrezione di insulina rendendo le cellule beta pancreatiche maggiormente sensibili allo stimolo fisiologico del glucosio. 

Le incretine prodotte nel duodeno sono due: 
GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide) e 
GLP-1 (Glucagon Like Polypeptide-1) 
ma in realtà l’azione favorevole sulla secrezione insulinica e sulla glicemia è dovuta quasi al solo GLP-1. 

Tuttavia l’effetto del GLP-1 nativo dura solo pochi minuti poiché in circolo è presente l’enzima DPP-4 (Dipeptil Peptidasi 4) che determina l’idrolisi delle incretine e quindi la loro inattivazione.

I farmaci che di conseguenza sono stati sintetizzati sono:

1)gli incretino-mimetici o analoghi del GLP-1 (molecole simili al GLP-1, con gli stessi effetti fisiologici ma con una emivita molto più lunga) 
Gli incretino-mimetici o analoghi del GLP-1 si somministrano per via sottocutanea due volte al giorno (Exenatide) o una sola volta al giorno (Liraglutide) ed altri ancora, mediante penne del tutto simili a quelle per la iniezione di insulina. 


2)gli inibitori dei DPP-4, farmaci che bloccano l’attività enzimatica del DPP-4 in modo da prolungare l’azione del GLP-1.
Gli inibitori dei DPP-4 si somministrano per os una volta al giorno (Sitagliptin, Saxagliptin) o due volte al giorno (Vildagliptin).


Differenze tra incretino-mimetici ed inibitori della DPP-4 


Agonisti del recettore del GLP-1 (incretino-mimetici)

gli incretino-mimetici ovvero gli agonisti del recettore del GLP-1, ha dato come esito un migliore controllo glicemico

gli agonisti del recettore del GLP-1  sono assunti per via sottocutanea

gli agonisti del recettore del GLP-1 presentano una bassa incidenza di episodi di ipoglicemia. 

gli agonisti del recettore del GLP-1 producono un significativo calo ponderale 

gli  agonisti del recettore del GLP-1 danno generalmente nausea dose-correlata 

gli agonisti del recettore del GLP-1  riducono l’emoglobina glicata HbA1c di una percentuale che varia  dal -0,6% al -1,9%.


Inibitori della DPP-4

gli inibitori della DPP-4 sono dotati di un profilo di tollerabilità più favorevole rispetto agli agonisti del recettore del GLP-1, 

gli inibitori della DPP-4 si somministrano per via orale

con gli inibitori della DPP-4, si possono verificare episodi di ipoglicemia solo 
quando vengono associati alle sulfoniluree

gli inibitori del DPP-4 non producono calo ponderale significativo. 

con gli inibitori del DPP-4 non si verifica nausea

gli inibitori del DPP-4 riducono l’emoglobina glicata HbA1c di una percentuale che varia dal -0,5% al -0,8% 


In generale, nella scelta terapeutica:

vengono preferiti gli analoghi del GLP-1 se il paziente è in una situazione di maggior scompenso e si vuole ottenere un calo ponderale. 

Si scelgono gli inibitori del DPP-4 se il paziente è meno scompensato o se vi è un rifiuto della terapia iniettiva.

Clopidogrel

Meccanismo d'azione
Clopidogrel (Plavix) modifica in modo irreversibile il recettore ADP sulle piastrine, inibendo il legame di ADP al suo recettore e la successiva attivazione del complesso GPIIb/IIIa coinvolto nell'aggregazione delle piastrine. 


Preparazione e dosaggio
I livelli massimi di clopidogrel si verificano 1 ora dopo l'ingestione della compressa. 
Il metabolismo si verifica per idrolisi ed escrezione renale. 
Plavix è disponibile come una compressa da 75-mg. 


Indicazioni cliniche
-Infarto miocardico recente, ictus recente, o malattia vascolare periferica stabilita. 
Lo studio CAPRIE ha confrontato una dose giornaliera di 325 mg di aspirina rispetto a 75 mg clopidogrel ed ha dimostrato, nel gruppo trattato con clopidogrel, una riduzione relativa del rischio del 7% per Infarto miocardico fatale e non fatale, ictus, e tasso complessivo di eventi, rispetto ad aspirina.

-Sindrome coronarica acuta. 
Lo studio CURE ha dimostrato che i pazienti che presentavano un infarto miocardico non-ST-elevation, se trattati, entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi, con una dose di carico orale di clopidogrel seguita da una dose giornaliera di clopidogrel, oltre alla terapia standard (aspirina ed eparina, nessun bloccante del recettore GPIIb/IIIa) hanno presentato una riduzione del rischio relativo del 20%  per morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus rispetto ai pazienti che ricevevano solo terapia standard. 

Effetti avversi
Clopidogrel è associato con un più alto tasso di eruzioni cutanee, diarrea, e sanguinamento gastrointestinale rispetto all'aspirina. 
La combinazione di clopidogrel e aspirina versus aspirina da sola aumenta il rischio di sanguinamento maggiore (rispettivamente del 3,7% verso 2,7%,). 
É nota una rara associazione con porpura trombocitopenica dopo una breve esposizione (2 settimane). 

La ticlopidina (Ticlid), che è chimicamente simile al clopidogrel, è associata a un rischio dello 0,8% di grave agranulocitosi. 

Non vi è stata alcuna differenza nell'incidenza di agranulocitosi tra i gruppi trattati con clopidogrel e aspirina.

19 ottobre 2019

Eziologia delle masse polmonari

Maligne

Carcinoma broncogeno (compresi i tumori alveolari)

Linfoma, teratoma maligno

Plasmocitoma


Benigne

Tumori benigni e pseudotumori

Granulomi, infettivi e non infettivi

Polmonite sferica

Aneurisma arterovenoso, infarto polmonare

Cisti (idatidea, broncogenica, da sequestro)

Pneumoconiosi conglomerata

Atelettasia arrotondata

Impatto mucoide

Ematoma polmonare

Farmaci segnalati per causare piastrinopenia

Per proposti meccanismi immunitari
Chinino/chinidina
Composti sulfa
Ampicillina
Penicillina
Diuretici tiazidici
Furosemide
Clortalidone
Fenitoina
Alfa-Metildopa
Eparina
Derivati della digitale
Aspirina
Acido valproico
Ranitidina
Cimetidina
Danazolo
Procainamide
Carbamazepine
Paracetamolo
Fenilbutazone
Rifampicina
Acetazolamide
Anazolene
Arsenicali


Meccanismi non immunitari (sindrome emolitica-uremica)
Mitomicina C
Cisplatino
Ciclosporine
Ticlopidina


Meccanismi indefiniti
Composti d'oro
Indometacina

18 ottobre 2019

Lo stato epilettico

Lo stato epilettico è uno stato convulsivo continuo che deve essere interrotto mediante misure di emergenza. 

Può verificarsi durante tutti i tipi di crisi epilettiche. 

Per esempio lo stato epilettico tonico-clonico generalizzato è un attacco tonico-clonico continuo, generalizzato, senza il  ritorno di un intervallo di coscienza

Lo stato epilettico é sempre un'emergenza
Esso infatti è accompagnato da difficoltà respiratoria. 

Solitamente può verificarsi in seguito a:
-sospensione di farmaci antiepilettici
-ipossia o encefalopatia metabolica
-traumi cranici 
-setticemia secondaria ad encefalite o meningite

Pertanto bisogna agire prontamente

Il trattamento di emergenza è generalmente costituito da 
-diazepam
-fenitoina o fenobarbitale
-destrosio 50% e.v., quando le crisi sono secondarie all'ipoglicemia
-tiamina e.v. nei pazienti con alcolismo cronico o in una fase di astinenza.

Segni di pericolo in gravidanza

Vomito grave

Cefalee frequenti

Dolore epigastrico

Perdite liquide dalla vagina

Cambiamento o assenza dei movimenti fetali

Gonfiore delle dita o della faccia

Disturbi della vista

Segni di infezione del tratto vaginale o delle vie urinarie

Dolore addominale insolito o grave

Convulsioni o irritabilità muscolare

Segni di travaglio pretermine, come contrazioni ritmiche

Stadi alterati di risposta agli stimoli sensoriali

Confusione 
Perdita della capacità di pensare in maniera rapida e chiara
Giudizio e decisioni alterate

Disorientamento
Inizio della perdita di coscienza
Disorientamento temporale che progredisce verso il disorientamento di posizione
Memoria compromessa
Mancanza del riconoscimento di sé 

Letargia 
Movimenti o discorsi spontanei limitati
Facilmente eccitabile da un discorso normale o toccamenti
Possibile disorientamento nei confronti di tempo, luogo, o persone

Ottundimento 
Riduzione da lieve a moderata agli stimoli
Reattività all'ambiente limitata
Possibilità di addormentarsi facilmente senza stimoli verbali o tattili
Minima risposta alle domande

Stupore 
Stato di sonno profondo o incapacità a rispondere
Stimolabile con difficoltà (risposta motoria o verbale solo a stimoli vigorosi e ripetuti)
Risposta allo stimolo assente

Coma 
Nessuna risposta motoria o verbale all'ambiente esterno o agli stimoli
Nessuna risposta a stimoli nocivi come il dolore profondo
Non eccitabile da alcuno stimolo

17 ottobre 2019

Infusione di adrenalina

Diluisci 1 mg di adrenalina in 250 ml di fisiologica (che corrisponderanno a 4 mcg/ ml).
Otterrai le seguenti dosi (mcg/min)
Infondendo i seguenti ml/hr)
1
15
2
30
3
45
4
60
5
75
6
90
7
105
8
120
9
135
10
150
15
225
20
300
25
375
30
450
35
525
40
600

Che cosa cambia con l'etá nel nostro: apparato respiratorio

 perdita del ritorno elastico polmonare

aumento delle resistenze delle vie aeree

ridotta capacità vitale

ridotta compliance della parete toracica

ridotto scambio dei gas

Che cosa cambia con l'etá nel nostro: Sistema muscoloscheletrico

alterazioni delle superfici articolari, dei legamenti, dei tendini e del tessuto connettivo

riduzione della densità ossea

riduzione del numero e delle dimensioni delle fibre muscolari

atrofia del tessuto muscolare che viene sostituito da tessuto fibroso

Che cosa cambia con l'etá nel nostro: Sistema cardiovascolare

 aumento della pressione sanguigna

 riduzione della gittata cardiaca

riduzione della riserva cardiache (capacità di reagire allo stress)

Che cosa cambia con l'etá nel nostro: Sistema nervoso centrale

ridotta velocità di conduzione del nervo

ridotta velocità e grandezza della risposta riflessa

ridotta attività sensoriale

ridotta trasmissione mioneuronale

diminuita velocità di contrazione muscolare

maggiore oscillazione posturale (contribuisce ai problemi dell'equilibrio)

Bradicardia ed etá

La bradicardia o ridotta frequenza cardiaca a riposo viene definita a secondo dell'etá come segue:

• adulti e adolescenti: meno di 60 battiti/min

• bambini da 5 a 10 anni: meno di 65 battiti/min

• bambini di età compresa tra 1 e 5 anni: meno di 75 battiti/min

• neonati e bambini inferiori a 1 anno: meno di 110 battiti/min

Farmaci teratogeni

Antimicrobici
Tetraciclina/doxiciclina: scolorimento dei denti giallo/marrone
Cloramfenicolo: Sindrome del bambino grigio: cianosi neonatale, collasso vascolare
Sulfonamidi: Iperbilirubinemia
Fluorchinoloni: Artropatia
Ribavirina: Idrocefalo, anomalie degli arti
Generalmente considerati sicuri: penicillina, cefalosporina, aminoglicosidi, clindamicina, nitrofurantoina (Furadantin) e acyclovir (Zovirax)


Agenti cardiovascolari
Beta bloccanti: determinano un ritardo di crescita intrauterino (più comunemente, l'atenololo)
ACE Inibitori: anomalie renali, nefrotossicità, oligoidramnios, ipoplasia polmonare, ritardo di crescita intrauterino


Diuretici tiazidici: trombobocitopenia neonatale


Anticoagulanti
Coumadin: Sindrome fetale da warfarin (15-25% delle persone esposte): ipoplasia nasale, microcefalia, epifite vertebrali e femorali punteggiate, aborto spontaneo, decessi neonatali
Raccomandazioni: sospendere il Coumadin e passare all'eparina o all'LMWH prima e durante la gravidanza (eparina e LMWH infatti non attraversano la placenta e sono gli anticoagulanti di scelta durante la gravidanza)


Antiepilettici
Feniltoina (Dilantin): Sindrome fetale da idantoina (anomalie degli arti, difetti cranio-facciali, ritardo dell'accrescimento intrauterino, ritardo mentale)
Valproate (Depacon): Difetti craniofacciali
Carbamazepine (Tegretol) Simile alla fenitoina
I pazienti già in trattamento con antiepilettici continuano generalmente i loro farmaci pregestazionali durante la gravidanza. I pazienti che sono stati liberi da convulsioni per diversi anni potrebbero interrompere i loro antiepilettici sotto la guida di un neurologo prima della gravidanza. 


Analgesici
Narcotici: depressione neonatale (somministrazione vicino al parto)

 Antinfiammatori nonsteroidei: Chiusura prematura del dotto fetale arterioso dopo 34 settimane


Vari
Isomeri della vitamina A: difetti craniofacciali, difetti cardiaci, anomalie cerebrali

 Talidomide: (Esposizione 27-30 gg.: focomelia delle estremitá superiori), (esposizione 30–33 gg.: focomelia delle estremità inferiori) 

 Pillole contraccettive orali: non associate a malformazioni fetali

16 ottobre 2019

Sanguinamento uterino anomalo, diagnosi differenziale per etá

Etá prepubere
Vulvovaginite
Corpo estraneo
Precoce puberta'
Neoplasie

Adolescenti
Anovulazione
Gravidanza
Ormoni esogeni
Coagulopatia

Etá riproduttiva
Gravidanza
Anovulazione
Leiomiomi
Polipi
Malattie della tiroide

Etá perimenopausale
Anovulazione
Leiomiomi
Polipi
Malattia della tiroide

Etá postmenopausale
Lesioni endometriali
Ormoni esogeni
Vaginite atrofica
Altre neoplasie

Piccolo promemoria del trattamento dei disturbi dell'equilibrio acido-base

Acidosi: 
diminuzione del bicarbonato (HCO3–) 
o 
aumento dell'anidride carbonica (PCO2).


Alcalosi: 
aumento dell'HCO3–   
o  
PCO2 in diminuzione.



Trattamento

Acidosi metabolica
Tratta la causa sottostante
Se pH < a 7.20, considera la somministrazione parenterale di NaHCO3.


Alcalosi metabolica
Tratta la causa sottostante.
Più comunemente causata da vomito o uso di diuretici
Correggi ipovolemia, ipocalemia, ipomagnesemia.


Acidosi respiratoria
Tratta la causa sottostante.
Di solito secondaria all'ipoventilazione.
Potrebbe essere necessaria l'assistenza ventilatoria!


Alcalosi respiratoria
Secondaria all'iperventilazione.

Effetti collaterali dei contraccettivi orali

Tromboembolismo venoso
• aumento del rischio connesso alla componente estrogenica. 
• rischio relativo 3 - 4 volte più elevato rispetto alla popolazione generale per i contraccettivi orali a basso dosaggio 
• ricerca familiari o presenza di anamnesi familiare di fenomeni tromboembolici che facciano sospettare unatrombofilia ereditaria. 

Infarto miocardico e ictus
• nessun rischio maggiore per < 35 anni non fumatori in caso di contraccettivi orali a basso dosaggio.
• ipertensione, età più avanzata, uso di tabacco sono fattori di rischio
• i contraccettivi orali controindicati nelle fumatrici di età > 35. 

Lipoproteine
La componente progestinica aumenta l'LDL, diminuisce l'HDL. 

Colelitiasi
L'estrogeno provoca lieve aumento di colelitiasi nel primo anno di utilizzo dei  contraccettivi orali

Cancro
• protezione contro il cancro endometriale e ovarico
• i  contraccettivi orali ad alto dosaggio aumentano il rischio di tumori al seno e di adenomi del fegato

Fertilità futura
• possono trascorrere diversi mesi prima che ritorni la fertilitá dopo la cessazione dell'uso dei contraccettivi orali
• nessun effetto sulla fertilità a lungo termine

Ipertensione 
• associata all'uso di alte dosi di contraccettivi orali
• effetti reversibili 36 mesi dopo l'interruzione
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