Everolimus migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione nei tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale e polmonare funzionanti e in fase avanzata
Novartis ha annunciato oggi i risultati di uno studio registrativodi Fase III il quale dimostra che Afinitor® (everolimus) compresse ha ridotto il rischio di progressione del 52% (hazard ratio [HR] = 0,48; intervallo di confidenza 95% [IC], 0,35 -0,67; p <0 data-blogger-escaped-al="" data-blogger-escaped-con="" data-blogger-escaped-nbsp="" data-blogger-escaped-nei="" data-blogger-escaped-pazienti="" data-blogger-escaped-placebo="" data-blogger-escaped-rispetto="" data-blogger-escaped-span="">tumori neuroendocrini (NET) di origine gastrointestinale o polmonare in progressione, non funzionanti e in fase avanzata. I risultati dello studio, RADIANT-4, sono stati esposti durante lo European Cancer Congress (ECC) 2015, in corso a Vienna, e sono stati introdotti sabato 26 settembre, in occasione dellaconferenza stampa dell’ECC1.
Inoltre, i dati dimostrano che everolimus – un inibitore di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi) – ha esteso la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival) mediana di 7,1 mesi: la PFS mediana, secondo una revisione centrale, è stata di11,0 mesi (IC 95%, 9,23-13,3) nel braccio con everolimus e di 3,9 mesi (IC 95%, 3,58-7,43) nel braccio con placebo. La sopravvivenza globale (OS, overall survival) era un endpointchiave secondario dello studio. Sebbene i dati di OS non siano ancora maturi, la prima analisiad interim ha dimostrato una tendenza a favore del braccio con everolimus. Sono previsteulteriori analisi relative alla OS. Un altro endpoint secondario è stato il miglior tasso di risposta obiettiva; lo studio ha rilevato che il 64% dei pazienti trattati con everolimus ha sperimentato almeno un certo grado di riduzione del tumore, rispetto al 26% di dei pazienti trattati con placebo1.
Anche la sicurezza era un endpoint secondario dello studio clinico, e gli eventi avversi (EA) sono stati in linea con il profilo di sicurezza noto di everolimus. I più comuni (>5%) EA di grado 3/4 correlati al trattamento per everolimus e placebo sono stati rispettivamentestomatite (9,0% vs 0,0%), diarrea (7,0% vs 2,0%) e infezioni (7,0% vs 0,0%)1.
«I NET di origine gastrointestinale o polmonare, in progressione, non funzionanti e in fase avanzata sono forme di cancro rare e aggressive, con opzioni terapeutiche limitate», hadichiarato James Yao, MD, Professore di Medicina presso lo University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston (Texas) e sperimentatore responsabile dello studio.«Questi risultati dello studio registrativo dimostrano una robusta evidenza a favoredell’efficacia dell’inibitore di mTOR everolimus in questa popolazione di pazienti».
I NET sono un raro tipo di tumore che ha origine nelle cellule neuroendocrine presenti in tuttol’organismo, ma più frequentemente nel tratto gastrointestinale, nei polmoni o nel pancreas5.I NET possono essere funzionanti o non funzionanti: i NET funzionanti danno origine asintomi causati dalla secrezione di ormoni e di altre sostanze; i NET non funzionanti possonoprodurre sintomi causati dalla crescita del tumore, come il blocco, il dolore e ilsanguinamento intestinale5,6,7,8. Al momento della diagnosi, il 5-44% dei pazienti con NET nel sistema gastrointestinale e il 28% dei pazienti con NET polmonare presentano una malattia in fase avanzata, il tumore si è cioè diffuso in altre parti del corpo ed è pertanto più difficile datrattare5.
«Questi risultati dimostrano che everolimus possiede il potenziale per diventare una terapianuova e clinicamente significativa per i pazienti con NET di origine gastrointestinale o polmonare, in progressione, non funzionanti e in fase avanzata, che in genere hanno prognosi scarse», ha affermato Alessandro Riva, MD, Global Head di Novartis OncologyDevelopment and Medical Affairs. «Il lavoro che abbiamo compiuto nell’ambito delprogramma clinico RADIANT dimostra il nostro impegno a lungo termine nei confronti deitumori neuroendocrini e ha prodotto dati importanti, che hanno determinato un miglioramento dei risultati per i pazienti con diversi tipi di NET».
I risultati dello studio RADIANT-4 – che fa parte del più ampio programma di studi clinicicondotti nei pazienti con NET in fase avanzata – servirà come base per l’inoltro alle autorità regolatorie di tutto il mondo delle domande di autorizzazione per everolimus per il trattamento dei NET di origine gastrointestinale o polmonare in progressione, non funzionanti e in fase avanzata. Everolimus è già stato approvato in più di 95 Paesi di tutto il mondo per i NET di origine pancreatica in fase localmente avanzata, metastatici o non resecabili.
Lo studio RADIANT-4
RADIANT-4 (RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors) è uno studio prospettico multicentrico di Fase III, in doppio cieco, randomizzato a gruppi paralleli, controllato con placebo. Lo studio clinico ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di everolimus più la migliore terapia di supporto (BSC, best supportive care) rispetto al placebo più BSC in 302 pazienti con NET di origine gastrointestinale o polmonare in progressione, ben differenziati, non funzionanti e in fase avanzata. Tutti i pazienti hanno ricevuto la BSC durante il trattamento, la quale escludeva agenti antitumorali come gli analoghi della somatostatina (SSA,somatostatin analogue). I pazienti dovevano avere cessato il trattamento con SSA da 4 settimane prima di poter essere arruolati nello studio. Everolimus ha dimostrato un’efficacia simile, indipendentemente dal fatto che il paziente avesse ricevuto una precedente terapiacon SSA o meno. I pazienti non avevano alcuna anamnesi o sintomi attivi di sindrome carcinoide, e avevano una progressione di malattia documentata entro i 6 mesi precedenti. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere quotidianamente per via orale everolimus 10 mg o placebo1.
L’endpoint primario di RADIANT-4 era la PFS valutata da revisione radiologica centralizzata. Gli endpoint secondari comprendevano la sicurezza, la OS, il miglior tasso di risposta obiettiva (definito come risposta completa più risposta parziale) e il tasso di controllo dellamalattia1.
Il profilo di sicurezza di everolimus era in linea con quanto osservato nel corso di studi precedenti con questo farmaco. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento hannoincluso stomatite, diarrea, edema periferico, stanchezza e rash. Al momento della data limite di analisi dei dati, le ragioni principali per l’interruzione del trattamento sono state laprogressione della malattia (37% nel braccio everolimus vs 72% nel braccio placebo) e glieventi avversi (29% nel braccio everolimus vs 7% nel braccio placebo). Al momento dell’analisi ad interim della OS è stata osservata una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza [HR = 0,64; IC 95%, 0,40-1,05; p = 0,037], con un totale di 70 decessi registrati al momento del cutoff dei dati (42 [20,5%] nel braccio everolimus e 28 [28,6%] nel braccio placebo). Il risultato non è stato statisticamente significativo, in quanto la soglia di significatività dell’analisi ad interim era p = 0,0002131.
Everolimus compresse
Everolimus è approvato in oltre 95 Paesi, tra i quali Stati Uniti e tutta l’Unione europea, per i tumori neuroendocrini in fase localmente avanzata, metastatici o non resecabili, di origine pancreatica. È inoltre approvato in 121 Paesi, inclusi Stati Uniti e Unione europea, per ilcarcinoma a cellule renali in fase avanzata dopo la progressione o dopo la terapia miratacontro il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF).
Everolimus è inoltre approvato in oltre 100 Paesi, tra i quali Stati Uniti e l’Unione europea, peril carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata, in combinazione con exemestane, dopo precedente terapia endocrina.
Everolimus viene anche distribuito da Novartis con i marchi Afinitor® o Votubia®, Certican® e Zortress® per l’uso in alcune popolazioni di pazienti non oncologici ed è concesso in licenzaesclusiva ad Abbott e in sub-licenza a Boston Scientific per l’uso negli stent medicati.
Le indicazioni variano in base al Paese e non tutte sono disponibili in ogni Paese. Il profilo di sicurezza e di efficacia di everolimus al di fuori delle indicazioni approvate non è stato ancora stabilito. A causa dell’incertezza propria degli studi clinici, non vi è alcuna garanzia che everolimus sarà mai disponibile in commercio per ulteriori indicazioni in qualsiasi altra parte del mondo.
Importanti informazioni di sicurezza per everolimus compresse
Everolimus può causare gravi effetti indesiderati, tra i quali disturbi polmonari o respiratori, infezioni (compresa sepsi) e insufficienza renale, che possono essere fatali. I pazienti che assumono in concomitanza ACE-inibitori (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina) possono essere a rischio aumentato di angioedema. Ulcere e infiammazioni della bocca sono effetti indesiderati comuni. Everolimus può compromettere le conte ematiche, la funzionalità epatica e renale e i livelli di glicemia, colesterolo e trigliceridi.Everolimus può causare danno fetale nelle donne in gravidanza. Nelle donne in età fertile si raccomanda un metodo contraccettivo molto efficace in corso di trattamento con everolimuse per un massimo di otto settimane dopo la fine del trattamento. Le donne che assumonoeverolimus non devono allattare. La fertilità nelle donne e negli uomini può esserecompromessa dal trattamento con everolimus.
Le reazioni avverse al farmaco più comuni (incidenza ≥10%) sono ulcere della bocca,eruzioni cutanee, sensazione di stanchezza o debolezza, diarrea, infezioni (inclusi infezione del tratto respiratorio superiore, mal di gola e naso che cola, sinusite, infezione dell’orecchio medio e polmonite), assenza del periodo mestruale, livelli elevati di colesterolo, nausea, riduzione dell’appetito, bassi livelli di globuli rossi, acne, alterazione del gusto, irregolarità del periodo mestruale, infiammazione del tessuto polmonare, gonfiore degli arti o di altre parti del corpo, livelli elevati di zucchero nel sangue , prurito, perdita di peso, sangue dal naso, tosse e mal di testa. Le reazioni avverse più comuni di grado 3-4 (incidenza ≥2%) sono ulcere della bocca, infezioni (inclusa polmonite), basso livello di globuli rossi, assenza del periodo mestruale, livelli elevati di zucchero nel sangue, sensazione di stanchezza o di debolezza, diarrea , basso numero di globuli bianchi, infiammazione del tessuto polmonare e sanguinamento o formazione di lividi spontanea. Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B, coaguli di sangue nei polmoni o nelle gambe e polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP). Sono state osservate anomalie nelle analisi di laboratorio ematologiche e cliniche.
Riferimenti biblkiografici
1.
Yao J, et al. Everolimus in advanced, nonfunctional neuroendocrine tumors of lung or gastrointestinal origin: Efficacy and safety results from the placebo-controlled, double-blind, multicenter, Phase 3 RADIANT-4 study. European Cancer Congress (ECC) 2015, Vienna, Austria.
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