Raltegravir
Raltegravir (Isentress®) è l'inibitore dell'integrasi di MSD indicato per il trattamento dell'infezione da HIV sia nei pazienti naïve, coloro che non hanno mai ricevuto un trattamento, sia nei pazienti con precedente esperienza di trattamento, come parte di una terapia di combinazione. Nato dalla ricerca italiana dei laboratori IRBM, Raltegravir è il capostipite della classe degli inibitori dell’integrasi e l'unico attualmente approvato e commercializzato in Italia.
Raltegravir, nel ciclo cellulare del virus HIV-1, colpisce l’integrasi, l’enzima che, insieme alla trascrittasi inversa e alla proteasi, è essenziale per la riproduzione e la propagazione del virus all'interno delle cellule umane.
Molti studi internazionali sottolineano l’insorgenza di resistenze nei confronti delle terapie antiretrovirali, specialmente nei pazienti pretrattati, ipotizzando che la resistenza ad almeno una classe di farmaci antiretrovirali possa arrivare fino al 76% dei casi.,
Grazie al suo meccanismo d’azione, Raltegravir riesce ad agire contro gli isolati di HIV resistenti agli inibitori della trascrittasi inversa e agli inibitori della proteasi.
Disponibile in Italia dal 2008, Raltegravir si è dimostrato in grado di abbassare la carica virale con un alto profilo di efficacia e senza gli effetti collaterali normalmente correlati alla somministrazione di terapie antiretrovirali.
La numerosità e la varietà dei dati ad oggi disponibili sia nei pazienti naïve che nei pazientiexperienced hanno confermato l’efficacia a lungo termine del regime terapeutico basato su Raltegravir. L’efficacia del farmaco, associata alla sua buona tollerabilità, permette di ampliare ulteriormente le opzioni terapeutiche per garantire un successo duraturo nella gestione dell’infezione da HIV.
In particolare lo studio STARTMRK ha rappresentato un punto fondamentale nella storia della terapia antiretrovirale: è l’unico studio registrativo randomizzato di confronto tra due regimi di prima linea, un inibitore dell’integrasi (Raltegravir) ed un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (efavirenz), con una tracciabilità chiara a lungo termine, ben documentata in letteratura. Condotto in pazienti adulti sieropositivi mai trattati in precedenza, nello studio STARTMRK, Raltegravir ha dimostrato una migliore efficacia e recupero immunologico rispetto ad efavirenz nella valutazione a quattro e cinque anni. Si tratta di risultati senza precedenti perchè non era mai successo che un farmaco dimostrassein uno studio clinico una migliore efficacia rispetto ad efavirenz, considerato lo “standard of care” della terapia antiretrovirale.
Oltre il 71% dei pazienti in trattamento con Raltegravir (n=198/279) è riuscito a mantenere, acinque anni, livelli non rilevabili di virus nel sangue (meno di 50 copie/mL) contro il 61% dei pazienti in trattamento con efavirenz (171/279). La terapia con Raltegravir ha, inoltre, dimostrato un maggiore recupero immunologico rispetto ad efavirenz se si considera l'aumento, rispetto al basale, del numero delle cellule CD4+ alla 240a settimana (rispettivamente 374 cellule/mm3 contro 312 cellule/mm3).
I dati raccolti hanno dimostrato, inoltre, un miglior profilo di tollerabilità per Raltegravir che ha riportato un minor numero di eventi avversi farmaco-correlati rispetto ad efavirenz ed una minore percentuale di interruzione in seguito ad eventi avversi clinici e di laboratorio. L’aspetto degli effetti collaterali, e quindi della qualità di vita, è ritenuto sempre più determinante in persone che oggi possono e vogliono non solo vivere a lungo, ma vivere bene.
L’interesse ed il potenziale innovativo legato all’utilizzo di Raltegravir trova conferma anche nei pazienti HIV-positivi experienced, sia in fallimento virologico che in soppressione virologica. Lo studio BENCHMRK ha confrontato l’efficacia di un regime contenente Raltegravir rispetto ad un regime basato su una terapia ottimizzata in pazienti in fallimento virologico resistenti alle tre classi originali di farmaci antiretrovirali. I risultati a lungo termine di questo studio, nel quale sono stati valutati pazienti con una situazione clinica estremamente complessa, sono stati molto rilevanti soprattutto in termini di efficacia virologica, immunologica e di tollerabilità.
Di rilevanza ed estremo interesse anche il concetto relativo alla rapidità della risposta virologica iniziale, legata in gran parte all’attività antivirale del singolo farmaco e al numero di farmaci attivi, ed il concetto legato al mantenimento della soppressione virologica, elemento cruciale nel ridurre e ritardare la progressione di malattia in questi pazienti.
Meccanismo d’azione
Gli inibitori dell’integrasi sono una classe di farmaci per il trattamento dell’infezione da HIV/AIDS che agiscono inibendo l’inserzione del DNA di HIV nel DNA umano,1 operata dall’enzima integrasi.
L’integrasi è uno dei tre enzimi di HIV (trascrittasi inversa, proteasi e integrasi) necessari al virus per replicarsi. I tre enzimi di HIV lavorano a diverse fasi del ciclo replicativo del virus. Dopo l’attacco e la fusione di HIV alla cellula, il virus utilizza l’enzima trascrittasi inversa per tradurre le istruzioni codificate nel filamento di RNA virale a singola elica in un DNA virale a doppia elica, che la cellula può leggere per dare origine alla produzione di nuovi virioni.,
Il DNA di HIV viene trasportato all’interno del nucleo della cellula dove è inserito o integrato nel DNA della cellula ospite grazie all’enzima integrasi.4 Solo dopo l’integrazione del DNA di HIV da parte dell’integrasi e dopo l’attivazione della cellula, il DNA di HIV può essere utilizzato dall’apparato cellulare per la produzione dei mattoni necessari per assemblare un nuovo virione di HIV.
L’inibizione di questa funzione fondamentale svolta dall’integrasi limita la capacità del virus di replicarsi e di infettare nuove cellule.
ll terzo enzima di HIV, proteasi, agisce come una forbice che processa questi mattoni in modo che essi possano assemblarsi in maniera appropriata e formare nuovi virus che diffondono l’infezione ad altre cellule.
Raltegravir è disponibile come compressa unica da 400 mg da assumere due volte al giorno indipendentemente dai pasti. Raltegravir non richiede il boosting con ritonavir. Nel caso di concomitante assunzione di rifampicina si può valutare l’opportunità di raddoppiare il dosaggio di Raltegravir a 800 mg due volte al giorno.
Bibliografia:
