è un'attivazione anomala del sistema della coagulazione causata da condizioni predisponenti come sepsi, tumori maligni e traumi.
Le manifestazioni cliniche includono lesioni d'organo dovute a trombosi microvascolare e, meno comunemente, a trombosi macrovascolare.
La CID può anche presentarsi con sanguinamento grave.
I risultati di laboratorio includono
trombocitopenia, aumento del D-dimero, aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di tromboplastina parziale (PTT) e, talvolta, riduzione del fibrinogeno.
Il sistema di punteggio della Società Internazionale per la Trombosi e l'Emostasi (ISTH) predice la CID conclamata se il punteggio è ≥5.
Criteri fondamentali per la diagnosi
Trattasi solitamente di pazienti
oncologici
infettivi
traumatizzati
e
ostetrici
Si osservano
PT e aPTT prolungati e fibrinogeno basso/in calo.
Trombocitopenia.
Considerazioni generali
La coagulazione intravascolare disseminata (CID) è causata dall'attivazione incontrollata, locale o sistemica, della coagulazione, che porta alla deplezione dei fattori della coagulazione e del fibrinogeno e spesso provoca trombocitopenia a causa dell'attivazione e del consumo delle piastrine.
Come detto numerose patologie sono associate alla CID, tra cui
sepsi (in cui la coagulazione è attivata dalla presenza di lipopolisaccaride),
cancro
traumi
ustioni
e
complicanze associate alla gravidanza (in cui viene rilasciato il fattore tissutale).
L'aneurisma aortico e gli emangiomi cavernosi
possono favorire la coagulazione intravascolare localizzata, mentre i morsi di serpente possono causare CID a causa dell'introduzione di tossine esogene.
Quadri clinici
Sintomi e segni
Il sanguinamento nella CID si verifica solitamente in più siti, come in cateteri endovenosi o incisioni, e può essere diffuso (porpora fulminante).
La CID correlata a neoplasia maligna può manifestarsi principalmente come trombosi (sindrome di Trousseau).
Risultati di laboratorio
Nella CID in fase iniziale, la conta piastrinica e i livelli di fibrinogeno spesso rimangono entro i limiti normali, sebbene ridotti rispetto ai livelli basali.
Si osservano
trombocitopenia progressiva (raramente grave)
prolungamento del PT
diminuzione dei livelli di fibrinogeno
e infine
aumento dell'aPTT.
I livelli di D-dimero sono tipicamente elevati a causa dell'attivazione della coagulazione e del cross-linking diffuso della fibrina seguito da fibrinolisi.
Gli schistociti sullo striscio di sangue, dovuti alla lacerazione dei globuli rossi attraverso il microcircolo, sono presenti nel 10-20% dei pazienti.
Le anomalie di laboratorio nella sindrome HELLP (emolisi, enzimi epatici elevati, piastrine basse), una grave forma di CID con un tasso di mortalità particolarmente elevato che si verifica nelle donne nel peripartum, includono:
transaminasi epatiche elevate
e
danno renale dovuto a emoglobinuria macroscopica e nefropatia pigmentosa.
La CID correlata a neoplasia maligna può presentarsi
con conta piastrinica e studi della coagulazione normali, ma spesso
con riscontro di una diminuzione della conta piastrinica e del fibrinogeno, con un aumento dell'INR, evidenziando l'importanza di valori di laboratorio seriali per aiutare a formulare la diagnosi.
Trattamento
Un trattamento aggressivo e tempestivo della condizione sottostante che causa la CID è fondamentale.
La patologia causale sottostante deve essere trattata (ad esempio, antimicrobici, chemioterapia, intervento chirurgico o parto del concepito).
Se la patologia sottostante regredisce, la CID in genere si risolve.
In caso di sanguinamento clinicamente significativo, è necessario raggiungere l'emostasi
Se il paziente sanguina o è sottoposto a una procedura, è spesso consigliato un supporto trasfusionale aggressivo con piastrine e plasma fresco congelato (PFC) o crioprecipitato.
A meno che il paziente non stia sanguinando o sia sottoposto a una procedura, il plasma fresco congelato (PFC) o il crioprecipitato non sono solitamente indicati e le piastrine vengono trasfuse solo se inferiori a 20000/mL.
La principale eccezione è la leucemia promielocitica acuta (LPA).
Gli emoderivati vengono somministrati quindi se si è verificata un'emorragia clinicamente significativa o si ritiene probabile che si verifichi senza intervento, in base al progressivo aumento di PT e PTT e alla diminuzione dei livelli di fibrinogeno e piastrine
L'obiettivo della terapia piastrinica nella maggior parte dei casi è un valore superiore a 20.000/mcL o superiore a 50.000/mcL in caso di sanguinamento grave, come l'emorragia intracranica.
In presenza di sanguinamento, le trasfusioni di piastrine devono essere somministrate per mantenere la conta piastrinica superiore a 30-50000 unitá per millilitro
Analogamente, nel contesto di procedure invasive, la conta piastrinica deve essere mantenuta superiore a 20-50000 × millilitro, a seconda del rischio della procedura.
È importante sottolineare che, in assenza di sanguinamento o procedura, le piastrine devono essere trasfuse solo se la conta piastrinica è inferiore a 20000 × millilitro (un intervallo compreso tra 10 e 30000 unitá × millilitro è stato proposto da diverse fonti).
Eccezione. L'eccezione a questa soglia sarebbe la leucemia promielocitica acuta (APL), in cui le piastrine dovrebbero essere mantenute a valori superiori a 30-50000 × millilitro anche in assenza di sanguinamento (meno comunemente alcune fonti mantengono una soglia superiore a 20000 x millilitro).
Il plasma fresco congelato (PFP) deve essere somministrato solo a pazienti con aPTT e PT prolungati e sanguinamento significativo.
Il crioprecipitato può essere somministrato in caso di sanguinamento o per livelli di fibrinogeno inferiori a 80-100 mg/dL.
Si dovrebbe correggere il livello di fibrinogeno con crioprecipitato prima di somministrare plasma fresco congelato (PFP) per PT e aPTT prolungati, in maniera tale da poter verificare se la sola reintegrazione di fibrinogeno corregga PT e aPTT.
PT, aPTT, fibrinogeno e conta piastrinica devono essere monitorati almeno ogni 6-8 ore nei pazienti con CID in fase acuta.
In alcuni casi di sanguinamento refrattario nonostante la reintegrazione di emoderivati, può essere presa in considerazione la somministrazione di basse dosi di eparina.
Bisogna ricordare che la CID è principalmente un disturbo da eccessiva coagulazione con fibrinolisi secondaria e che l'eparina può interferire con la generazione di trombina, con conseguente minore consumo di proteine della coagulazione e piastrine.
La Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) è effettivamente definita come una sindrome emorragica acquisita caratterizzata da una fase iniziale di coagulazione eccessiva e incontrollata in tutto il torrente circolatorio, seguita da una fibrinolisi secondaria.
Il meccanismo patogenetico comporta un consumo massivo di fattori della coagulazione e piastrine, che paradossalmente porta a un elevato rischio emorragico, nonostante la formazione di microtrombi.
Il ruolo dell'eparina nella CID
L'uso dell'eparina è mirato ad agire sul meccanismo patogenetico principale: Interferenza con la trombina: L'eparina potenzia l'antitrombina III, inibendo la trombina e il fattore Xa, riducendo così la generazione di ulteriore trombina.
Minore consumo: Bloccando la cascata coagulativa, l'eparina limita il consumo di proteine della coagulazione (come il fibrinogeno) e delle piastrine.
Considerazioni sul trattamento con eparina
Sebbene il razionale fisiopatologico sia corretto, l'uso dell'eparina (specialmente a basso peso molecolare - EBPM) nella CID è raccomandato principalmente
quando prevale la componente trombotica (es. purpura fulminans, ischemia acrale) o in CID croniche.
Nella CID acuta con sanguinamento massivo, il suo utilizzo è più controverso e deve essere valutato attentamente.
Un'infusione di 5 unità/kg/h (senza bolo) può essere utilizzata con adeguato giudizio clinico, aumentando la dose secondo quanto clinicamente appropriato.
L'eparina, tuttavia, può essere controindicata se la conta piastrinica non può essere mantenuta a 50.000/mcL o più e in caso di emorragia del sistema nervoso centrale, sanguinamento gastrointestinale, distacco di placenta e qualsiasi altra condizione che possa richiedere un intervento chirurgico imminente.
Gli inibitori della fibrinolisi possono essere presi in considerazione in pazienti selezionati con CID refrattaria, ma possono favorire una coagulazione pericolosa e devono essere somministrati con grande cautela e solo dopo aver consultato un ematologo.
Il trattamento della sindrome HELLP deve includere lo svuotamento dell'utero (ad esempio, parto di un neonato a termine o quasi a termine o rimozione di frammenti placentari o fetali ritenuti).
I pazienti con sindrome di Trousseau richiedono il trattamento della neoplasia sottostante e la somministrazione di eparina non frazionata o EBPM a dose terapeutica sottocutanea come trattamento della trombosi, poiché il warfarin è tipicamente inefficace nella prevenzione secondaria del tromboembolismo in questa patologia.
In genere, il trattamento con eparina o EBPM riporta gradualmente fibrinogeno, PT (INR), aPTT e conta piastrinica alla normalità, ma può richiedere diversi giorni.
Agenti anti-Xa orali o inibitori della trascrittasi inversa orali possono essere presi in considerazione una volta stabilizzati con eparina o EBPM parenterale.
Per i pazienti con CID associata a leucemia promielocitica acuta (LPA) è necessario l'immediato inizio del trattamento medico (di solito entro 24 ore dalla diagnosi), insieme alla somministrazione di emoderivati secondo le indicazioni cliniche.
Ricorda che
un sanguinamento diffuso che non risponde alla somministrazione di emoderivati deve essere valutato da un ematologo.
Tutti i pazienti con CID devono essere assistiti da un ematologo prima di iniziare il trattamento con eparina o EBPM.
Fattori della coagulazione
È indicato un approccio simile per ció che riguarda la sostituzione dei fattori.
Se il paziente sta sanguinando o è sottoposto a una procedura ad alto rischio e il fibrinogeno è inferiore a 150 mg/dL o il PT/PTT è superiore a 1,5 limiti superiori della norma (ULN), si raccomanda l'uso di plasma fresco congelato (PFC) o crioprecipitato.
Tenere presente che
-il plasma fresco congelato (PFC) contiene tutti i fattori del sistema di coagulazione solubile
mentre
-il crioprecipitato contiene un sottoinsieme concentrato di fattori plasmatici, tra cui fibrinogeno, fattore VIII, fattore di von Willebrand e fattore XIII.
La scelta tra PFC e crioprecipitato viene effettuata caso per caso e può spesso essere influenzata dallo stato dei liquidi.
La scelta tra PFC e crioprecipitato, infatti, è fortemente influenzata dalla necessità di limitare il volume dei liquidi.
Il crioprecipitato ha un volume finale ridotto (10-20 ml per unità), il che lo rende preferibile in pazienti con sovraccarico idrico (es. insufficienza cardiaca, pazienti pediatrici o renali) che necessitano di correzione del fibrinogeno.
Il PFC ha volumi maggiori (200-300 ml per unità), utili per ripristinare il volume plasmatico, ma comporta un maggiore rischio di sovraccarico
Il Plasma Fresco Congelato (PFC)
Contiene tutti i fattori della coagulazione solubili, inclusi fibrinogeno, fattori labili (V, VIII), proteine plasmatiche (albumina) e inibitori della coagulazione.
È indicato principalmente per correggere deficit multipli di fattori in corso di emorragia, CID o epatopatie.
Crioprecipitato (Crioprecipitato antiemofilico)
È un concentrato preparato dal PFC, che contiene un sottoinsieme concentrato di fattori, in particolare:Fibrinogeno (circa 250 mg per unità).
Fattore VIII (circa 80 unità).
Fattore di von Willebrand.
Fattore XIII.
É indicato per deficit specifici (ipofibrinogenemia, malattia di von Willebrand, emofilia A) o in situazioni di emorragia in cui è necessario somministrare volumi minori rispetto al PFC.
La dose raccomandata di plasma fresco congelato (PFC) è compresa tra 15 e 30 ml/kg e quella di crioprecipitato tra 5 e 10 unità.
Fibrinogeno
Un'opzione meno frequentemente utilizzata è la somministrazione di 2 g di concentrato di fibrinogeno.
La sostituzione del fattore non è indicata in assenza di sanguinamento o procedura.
Un'eccezione a questa soglia è la Leucemia Acuta Promielocitica LAP, in cui la sostituzione del fattore potrebbe essere presa in considerazione se il fibrinogeno è inferiore a 100-150 mg/dL, anche in assenza di sanguinamento.
Eparina
Oltre al supporto trasfusionale e al trattamento dell'eziologia sottostante, in alcune circostanze può essere presa in considerazione l'eparina
In particolare, le linee guida raccomandano la somministrazione profilattica di LMWH in assenza di sanguinamento, purché la conta piastrinica sia superiore a 20-30000 × millilitro, l'INR superiore a 1,5 e il fibrinogeno superiore a 100 mg/dL.
Questo è particolarmente importante nella CID protrombotica (ad esempio, neoplasie solide, sepsi).
Un'eccezione all'uso generale della profilassi con LMWH è la CID iperfibrinolitica (ad esempio, leucemia promielocitica acuta (LPA) o cancro alla prostata), in cui si consiglia maggiore cautela nell'uso dell'eparina.
L'eparina terapeutica è raramente consigliata nella CID, ma può essere presa in considerazione nella CID protrombotica, come evidenziato da tromboembolia, porpora fulminante o ischemia acrale.
Poiché l'eparina può inibire parzialmente l'attivazione della coagulazione, sarebbe logico che potesse contribuire a compensare la CID.
In studi di piccole dimensioni, l'eparina ha mostrato effetti benefici sui parametri della coagulazione.
Tuttavia, il miglioramento degli esiti clinicamente rilevanti nella CID non è stato chiaramente dimostrato.
Altre terapie studiate nel trattamento della CID includono
-il concentrato di antitrombina (AT [Trombato III])
-la proteina C attivata (APC)
-la trombomodulina ricombinante
e
gli antifibrinolitici.
Attualmente, questi agenti sono raramente, se non mai, indicati per l'uso.
Concentrato di antitrombina (AT) e proteina C attivata (APC) sono stati ampiamente studiati nel contesto della sepsi.
Uno dei problemi nella valutazione del beneficio di AT e APC è che molti studi clinici valutano la popolazione generale con sepsi e non limitano l'analisi a quella specifica con CID.
Per il Concentrato di antitrombina(AT), non si è registrata alcuna riduzione significativa della mortalità in questi studi.
Tuttavia, vi è un'indicazione che potrebbe esserci un beneficio significativo nel sottogruppo di pazienti con sepsi grave e CID. Ciò richiede una validazione prospettica.
Anche la proteina C attivata (APC) ha mostrato risultati promettenti in alcuni casi, incluso un miglioramento della mortalità in un primo studio randomizzato controllato (RCT).
Tuttavia, studi successivi hanno mostrato un aumento del rischio di emorragie gravi e la mancanza di benefici in termini di sopravvivenza.
Pertanto, la FDA ha raccomandato di interrompere l'uso di APC per la CID nel 2011.
Si raccomanda cautela nell'uso di antifibrinolitici nella CID.
Poiché l'eccessiva deposizione di fibrina sembra essere in parte dovuta a una fibrinolisi insufficiente, un'ulteriore inibizione del sistema fibrinolitico non sarebbe chiaramente appropriata.
Ciò è particolarmente vero nella sepsi, ma vi sono alcune eccezioni.
Gli antifibrinolitici possono essere presi in considerazione nella CID iperfibrinolitica (ad esempio, LPA o cancro alla prostata) solo in caso di emorragia potenzialmente fatale.
L'altra eccezione riguarda il trauma acuto.
Un ampio studio randomizzato controllato (RCT) ha dimostrato che l'uso precoce di antifibrinolitici nel trauma è stato benefico.
Tuttavia, una volta superata la fase acuta, prevale un'ulteriore generazione di trombina e l'equilibrio si sposta verso la trombosi.
La trombomodulina solubile ricombinante continua a essere attivamente valutata e mostra un certo potenziale.
Uno studio randomizzato controllato del 2013 sulla trombomodulina rispetto al placebo nella sepsi con CID ha mostrato un miglioramento dei parametri della coagulazione.
Si è osservata una tendenza al beneficio in termini di mortalità con la trombomodulina, ma ciò non è stato statisticamente dimostrato.
Una revisione sistematica aggiornata del 2019 ha continuato a mostrare solo una tendenza non significativa al beneficio in termini di mortalità con la trombomodulina.
È in corso uno studio di fase III su pazienti con sepsi grave e coagulopatia.
Infine, vale la pena ricordare che una revisione Cochrane ha valutato il fattore VIIa ricombinante (NovoSeven) e ha concluso che non ha un'efficacia comprovata nella CID e che vi è un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi.
Il suo utilizzo è sconsigliato.
A causa di questo profilo di sicurezza sfavorevole (alto rischio di trombosi a fronte di benefici incerti), l'uso di rFVIIa al di fuori delle indicazioni autorizzate (emofilia con inibitori, deficit congenito di FVII, trombastenia di Glanzmann) è sconsigliato
Le manifestazioni cliniche includono lesioni d'organo dovute a trombosi microvascolare e, meno comunemente, a trombosi macrovascolare.
La CID può anche presentarsi con sanguinamento grave.
I risultati di laboratorio includono
trombocitopenia, aumento del D-dimero, aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di tromboplastina parziale (PTT) e, talvolta, riduzione del fibrinogeno.
Il sistema di punteggio della Società Internazionale per la Trombosi e l'Emostasi (ISTH) predice la CID conclamata se il punteggio è ≥5.
Criteri fondamentali per la diagnosi
Trattasi solitamente di pazienti
oncologici
infettivi
traumatizzati
e
ostetrici
Si osservano
PT e aPTT prolungati e fibrinogeno basso/in calo.
Trombocitopenia.
Considerazioni generali
La coagulazione intravascolare disseminata (CID) è causata dall'attivazione incontrollata, locale o sistemica, della coagulazione, che porta alla deplezione dei fattori della coagulazione e del fibrinogeno e spesso provoca trombocitopenia a causa dell'attivazione e del consumo delle piastrine.
Come detto numerose patologie sono associate alla CID, tra cui
sepsi (in cui la coagulazione è attivata dalla presenza di lipopolisaccaride),
cancro
traumi
ustioni
e
complicanze associate alla gravidanza (in cui viene rilasciato il fattore tissutale).
L'aneurisma aortico e gli emangiomi cavernosi
possono favorire la coagulazione intravascolare localizzata, mentre i morsi di serpente possono causare CID a causa dell'introduzione di tossine esogene.
Quadri clinici
Sintomi e segni
Il sanguinamento nella CID si verifica solitamente in più siti, come in cateteri endovenosi o incisioni, e può essere diffuso (porpora fulminante).
La CID correlata a neoplasia maligna può manifestarsi principalmente come trombosi (sindrome di Trousseau).
Risultati di laboratorio
Nella CID in fase iniziale, la conta piastrinica e i livelli di fibrinogeno spesso rimangono entro i limiti normali, sebbene ridotti rispetto ai livelli basali.
Si osservano
trombocitopenia progressiva (raramente grave)
prolungamento del PT
diminuzione dei livelli di fibrinogeno
e infine
aumento dell'aPTT.
I livelli di D-dimero sono tipicamente elevati a causa dell'attivazione della coagulazione e del cross-linking diffuso della fibrina seguito da fibrinolisi.
Gli schistociti sullo striscio di sangue, dovuti alla lacerazione dei globuli rossi attraverso il microcircolo, sono presenti nel 10-20% dei pazienti.
Le anomalie di laboratorio nella sindrome HELLP (emolisi, enzimi epatici elevati, piastrine basse), una grave forma di CID con un tasso di mortalità particolarmente elevato che si verifica nelle donne nel peripartum, includono:
transaminasi epatiche elevate
e
danno renale dovuto a emoglobinuria macroscopica e nefropatia pigmentosa.
La CID correlata a neoplasia maligna può presentarsi
con conta piastrinica e studi della coagulazione normali, ma spesso
con riscontro di una diminuzione della conta piastrinica e del fibrinogeno, con un aumento dell'INR, evidenziando l'importanza di valori di laboratorio seriali per aiutare a formulare la diagnosi.
Trattamento
Un trattamento aggressivo e tempestivo della condizione sottostante che causa la CID è fondamentale.
La patologia causale sottostante deve essere trattata (ad esempio, antimicrobici, chemioterapia, intervento chirurgico o parto del concepito).
Se la patologia sottostante regredisce, la CID in genere si risolve.
In caso di sanguinamento clinicamente significativo, è necessario raggiungere l'emostasi
Se il paziente sanguina o è sottoposto a una procedura, è spesso consigliato un supporto trasfusionale aggressivo con piastrine e plasma fresco congelato (PFC) o crioprecipitato.
A meno che il paziente non stia sanguinando o sia sottoposto a una procedura, il plasma fresco congelato (PFC) o il crioprecipitato non sono solitamente indicati e le piastrine vengono trasfuse solo se inferiori a 20000/mL.
La principale eccezione è la leucemia promielocitica acuta (LPA).
Gli emoderivati vengono somministrati quindi se si è verificata un'emorragia clinicamente significativa o si ritiene probabile che si verifichi senza intervento, in base al progressivo aumento di PT e PTT e alla diminuzione dei livelli di fibrinogeno e piastrine
L'obiettivo della terapia piastrinica nella maggior parte dei casi è un valore superiore a 20.000/mcL o superiore a 50.000/mcL in caso di sanguinamento grave, come l'emorragia intracranica.
In presenza di sanguinamento, le trasfusioni di piastrine devono essere somministrate per mantenere la conta piastrinica superiore a 30-50000 unitá per millilitro
Analogamente, nel contesto di procedure invasive, la conta piastrinica deve essere mantenuta superiore a 20-50000 × millilitro, a seconda del rischio della procedura.
È importante sottolineare che, in assenza di sanguinamento o procedura, le piastrine devono essere trasfuse solo se la conta piastrinica è inferiore a 20000 × millilitro (un intervallo compreso tra 10 e 30000 unitá × millilitro è stato proposto da diverse fonti).
Eccezione. L'eccezione a questa soglia sarebbe la leucemia promielocitica acuta (APL), in cui le piastrine dovrebbero essere mantenute a valori superiori a 30-50000 × millilitro anche in assenza di sanguinamento (meno comunemente alcune fonti mantengono una soglia superiore a 20000 x millilitro).
Il plasma fresco congelato (PFP) deve essere somministrato solo a pazienti con aPTT e PT prolungati e sanguinamento significativo.
Il crioprecipitato può essere somministrato in caso di sanguinamento o per livelli di fibrinogeno inferiori a 80-100 mg/dL.
Si dovrebbe correggere il livello di fibrinogeno con crioprecipitato prima di somministrare plasma fresco congelato (PFP) per PT e aPTT prolungati, in maniera tale da poter verificare se la sola reintegrazione di fibrinogeno corregga PT e aPTT.
PT, aPTT, fibrinogeno e conta piastrinica devono essere monitorati almeno ogni 6-8 ore nei pazienti con CID in fase acuta.
In alcuni casi di sanguinamento refrattario nonostante la reintegrazione di emoderivati, può essere presa in considerazione la somministrazione di basse dosi di eparina.
Bisogna ricordare che la CID è principalmente un disturbo da eccessiva coagulazione con fibrinolisi secondaria e che l'eparina può interferire con la generazione di trombina, con conseguente minore consumo di proteine della coagulazione e piastrine.
La Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) è effettivamente definita come una sindrome emorragica acquisita caratterizzata da una fase iniziale di coagulazione eccessiva e incontrollata in tutto il torrente circolatorio, seguita da una fibrinolisi secondaria.
Il meccanismo patogenetico comporta un consumo massivo di fattori della coagulazione e piastrine, che paradossalmente porta a un elevato rischio emorragico, nonostante la formazione di microtrombi.
Il ruolo dell'eparina nella CID
L'uso dell'eparina è mirato ad agire sul meccanismo patogenetico principale: Interferenza con la trombina: L'eparina potenzia l'antitrombina III, inibendo la trombina e il fattore Xa, riducendo così la generazione di ulteriore trombina.
Minore consumo: Bloccando la cascata coagulativa, l'eparina limita il consumo di proteine della coagulazione (come il fibrinogeno) e delle piastrine.
Considerazioni sul trattamento con eparina
Sebbene il razionale fisiopatologico sia corretto, l'uso dell'eparina (specialmente a basso peso molecolare - EBPM) nella CID è raccomandato principalmente
quando prevale la componente trombotica (es. purpura fulminans, ischemia acrale) o in CID croniche.
Nella CID acuta con sanguinamento massivo, il suo utilizzo è più controverso e deve essere valutato attentamente.
Un'infusione di 5 unità/kg/h (senza bolo) può essere utilizzata con adeguato giudizio clinico, aumentando la dose secondo quanto clinicamente appropriato.
L'eparina, tuttavia, può essere controindicata se la conta piastrinica non può essere mantenuta a 50.000/mcL o più e in caso di emorragia del sistema nervoso centrale, sanguinamento gastrointestinale, distacco di placenta e qualsiasi altra condizione che possa richiedere un intervento chirurgico imminente.
Gli inibitori della fibrinolisi possono essere presi in considerazione in pazienti selezionati con CID refrattaria, ma possono favorire una coagulazione pericolosa e devono essere somministrati con grande cautela e solo dopo aver consultato un ematologo.
Il trattamento della sindrome HELLP deve includere lo svuotamento dell'utero (ad esempio, parto di un neonato a termine o quasi a termine o rimozione di frammenti placentari o fetali ritenuti).
I pazienti con sindrome di Trousseau richiedono il trattamento della neoplasia sottostante e la somministrazione di eparina non frazionata o EBPM a dose terapeutica sottocutanea come trattamento della trombosi, poiché il warfarin è tipicamente inefficace nella prevenzione secondaria del tromboembolismo in questa patologia.
In genere, il trattamento con eparina o EBPM riporta gradualmente fibrinogeno, PT (INR), aPTT e conta piastrinica alla normalità, ma può richiedere diversi giorni.
Agenti anti-Xa orali o inibitori della trascrittasi inversa orali possono essere presi in considerazione una volta stabilizzati con eparina o EBPM parenterale.
Per i pazienti con CID associata a leucemia promielocitica acuta (LPA) è necessario l'immediato inizio del trattamento medico (di solito entro 24 ore dalla diagnosi), insieme alla somministrazione di emoderivati secondo le indicazioni cliniche.
Ricorda che
un sanguinamento diffuso che non risponde alla somministrazione di emoderivati deve essere valutato da un ematologo.
Tutti i pazienti con CID devono essere assistiti da un ematologo prima di iniziare il trattamento con eparina o EBPM.
Fattori della coagulazione
È indicato un approccio simile per ció che riguarda la sostituzione dei fattori.
Se il paziente sta sanguinando o è sottoposto a una procedura ad alto rischio e il fibrinogeno è inferiore a 150 mg/dL o il PT/PTT è superiore a 1,5 limiti superiori della norma (ULN), si raccomanda l'uso di plasma fresco congelato (PFC) o crioprecipitato.
Tenere presente che
-il plasma fresco congelato (PFC) contiene tutti i fattori del sistema di coagulazione solubile
mentre
-il crioprecipitato contiene un sottoinsieme concentrato di fattori plasmatici, tra cui fibrinogeno, fattore VIII, fattore di von Willebrand e fattore XIII.
La scelta tra PFC e crioprecipitato viene effettuata caso per caso e può spesso essere influenzata dallo stato dei liquidi.
La scelta tra PFC e crioprecipitato, infatti, è fortemente influenzata dalla necessità di limitare il volume dei liquidi.
Il crioprecipitato ha un volume finale ridotto (10-20 ml per unità), il che lo rende preferibile in pazienti con sovraccarico idrico (es. insufficienza cardiaca, pazienti pediatrici o renali) che necessitano di correzione del fibrinogeno.
Il PFC ha volumi maggiori (200-300 ml per unità), utili per ripristinare il volume plasmatico, ma comporta un maggiore rischio di sovraccarico
Il Plasma Fresco Congelato (PFC)
Contiene tutti i fattori della coagulazione solubili, inclusi fibrinogeno, fattori labili (V, VIII), proteine plasmatiche (albumina) e inibitori della coagulazione.
È indicato principalmente per correggere deficit multipli di fattori in corso di emorragia, CID o epatopatie.
Crioprecipitato (Crioprecipitato antiemofilico)
È un concentrato preparato dal PFC, che contiene un sottoinsieme concentrato di fattori, in particolare:Fibrinogeno (circa 250 mg per unità).
Fattore VIII (circa 80 unità).
Fattore di von Willebrand.
Fattore XIII.
É indicato per deficit specifici (ipofibrinogenemia, malattia di von Willebrand, emofilia A) o in situazioni di emorragia in cui è necessario somministrare volumi minori rispetto al PFC.
La dose raccomandata di plasma fresco congelato (PFC) è compresa tra 15 e 30 ml/kg e quella di crioprecipitato tra 5 e 10 unità.
Fibrinogeno
Un'opzione meno frequentemente utilizzata è la somministrazione di 2 g di concentrato di fibrinogeno.
La sostituzione del fattore non è indicata in assenza di sanguinamento o procedura.
Un'eccezione a questa soglia è la Leucemia Acuta Promielocitica LAP, in cui la sostituzione del fattore potrebbe essere presa in considerazione se il fibrinogeno è inferiore a 100-150 mg/dL, anche in assenza di sanguinamento.
Eparina
Oltre al supporto trasfusionale e al trattamento dell'eziologia sottostante, in alcune circostanze può essere presa in considerazione l'eparina
In particolare, le linee guida raccomandano la somministrazione profilattica di LMWH in assenza di sanguinamento, purché la conta piastrinica sia superiore a 20-30000 × millilitro, l'INR superiore a 1,5 e il fibrinogeno superiore a 100 mg/dL.
Questo è particolarmente importante nella CID protrombotica (ad esempio, neoplasie solide, sepsi).
Un'eccezione all'uso generale della profilassi con LMWH è la CID iperfibrinolitica (ad esempio, leucemia promielocitica acuta (LPA) o cancro alla prostata), in cui si consiglia maggiore cautela nell'uso dell'eparina.
L'eparina terapeutica è raramente consigliata nella CID, ma può essere presa in considerazione nella CID protrombotica, come evidenziato da tromboembolia, porpora fulminante o ischemia acrale.
Poiché l'eparina può inibire parzialmente l'attivazione della coagulazione, sarebbe logico che potesse contribuire a compensare la CID.
In studi di piccole dimensioni, l'eparina ha mostrato effetti benefici sui parametri della coagulazione.
Tuttavia, il miglioramento degli esiti clinicamente rilevanti nella CID non è stato chiaramente dimostrato.
Altre terapie studiate nel trattamento della CID includono
-il concentrato di antitrombina (AT [Trombato III])
-la proteina C attivata (APC)
-la trombomodulina ricombinante
e
gli antifibrinolitici.
Attualmente, questi agenti sono raramente, se non mai, indicati per l'uso.
Concentrato di antitrombina (AT) e proteina C attivata (APC) sono stati ampiamente studiati nel contesto della sepsi.
Uno dei problemi nella valutazione del beneficio di AT e APC è che molti studi clinici valutano la popolazione generale con sepsi e non limitano l'analisi a quella specifica con CID.
Per il Concentrato di antitrombina(AT), non si è registrata alcuna riduzione significativa della mortalità in questi studi.
Tuttavia, vi è un'indicazione che potrebbe esserci un beneficio significativo nel sottogruppo di pazienti con sepsi grave e CID. Ciò richiede una validazione prospettica.
Anche la proteina C attivata (APC) ha mostrato risultati promettenti in alcuni casi, incluso un miglioramento della mortalità in un primo studio randomizzato controllato (RCT).
Tuttavia, studi successivi hanno mostrato un aumento del rischio di emorragie gravi e la mancanza di benefici in termini di sopravvivenza.
Pertanto, la FDA ha raccomandato di interrompere l'uso di APC per la CID nel 2011.
Si raccomanda cautela nell'uso di antifibrinolitici nella CID.
Poiché l'eccessiva deposizione di fibrina sembra essere in parte dovuta a una fibrinolisi insufficiente, un'ulteriore inibizione del sistema fibrinolitico non sarebbe chiaramente appropriata.
Ciò è particolarmente vero nella sepsi, ma vi sono alcune eccezioni.
Gli antifibrinolitici possono essere presi in considerazione nella CID iperfibrinolitica (ad esempio, LPA o cancro alla prostata) solo in caso di emorragia potenzialmente fatale.
L'altra eccezione riguarda il trauma acuto.
Un ampio studio randomizzato controllato (RCT) ha dimostrato che l'uso precoce di antifibrinolitici nel trauma è stato benefico.
Tuttavia, una volta superata la fase acuta, prevale un'ulteriore generazione di trombina e l'equilibrio si sposta verso la trombosi.
La trombomodulina solubile ricombinante continua a essere attivamente valutata e mostra un certo potenziale.
Uno studio randomizzato controllato del 2013 sulla trombomodulina rispetto al placebo nella sepsi con CID ha mostrato un miglioramento dei parametri della coagulazione.
Si è osservata una tendenza al beneficio in termini di mortalità con la trombomodulina, ma ciò non è stato statisticamente dimostrato.
Una revisione sistematica aggiornata del 2019 ha continuato a mostrare solo una tendenza non significativa al beneficio in termini di mortalità con la trombomodulina.
È in corso uno studio di fase III su pazienti con sepsi grave e coagulopatia.
Infine, vale la pena ricordare che una revisione Cochrane ha valutato il fattore VIIa ricombinante (NovoSeven) e ha concluso che non ha un'efficacia comprovata nella CID e che vi è un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi.
Il suo utilizzo è sconsigliato.
A causa di questo profilo di sicurezza sfavorevole (alto rischio di trombosi a fronte di benefici incerti), l'uso di rFVIIa al di fuori delle indicazioni autorizzate (emofilia con inibitori, deficit congenito di FVII, trombastenia di Glanzmann) è sconsigliato