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24 gennaio 2020

Trattamenti che possono essere comuni a STEMI e NSTEMI

Differenziare i pazienti con STEMI e NSTEMI è fondamentale dal punto di vista della gestione, poiché alcuni interventi che hanno portato a riduzioni significative di mortalità in pazienti con STEMI non sono utili nei pazienti che presentano NSTEMI.  

In generale, tutti i pazienti che presentano sindromi coronariche acute devono essere trattati con aspirina, eparina e clopidogrel.  

Nei pazienti ad alto rischio, come quelli che presentano STEMI o NSTEMI/angina instabile con ischemia refrattaria, biomarcatori cardiaci positivi, depressione del segmento ST, instabilità emodinamica, segni di disfunzione ventricolare sinistra, o storia di vascolarizzazione entro 6 mesi, sono di solito aggiunte antagonisti dei recettori delle glicoproteine (GP) IIb/IIIa per via endovenosa

La pianificazione della reperfusione tempestiva con fibrinolisi (porta a ago di 30 min) o PCI (porta a palloncino

Sulla base di prove di sperimentazione clinica, tutti i pazienti con NSTEMI devono sottoporsi a cateterizzazione cardiaca (dopo un periodo di stabilizzazione medica) per delineare l'anatomia coronarica e la vascolarizzazione da PCI o CABG.  

Anche se le linee guida hanno raccomandato cateterizzazione cardiaca entro 48 ore dalla presentazione, un recente studio ha trovato un significativo beneficio clinico di una strategia invasiva precoce (inferiore a0/6 ore), rispetto alla cateterizzazione cardiaca ritardata (72-120 ore) dopo la stabilizzazione medica.  

Non vi è alcun ruolo per la fibrinolisi nei pazienti che si presentano con NSTEMI / angina instabile.



Terapia antipiastrinica

Aspirina
 L'attivazione e l'aggregazione delle piastrine svolgono un ruolo importante nella formazione del trombo nel sito di rottura della placca in caso di MI acuto.  
L'aspirina funziona come agente antipiastrinico acetilando irreversibilmente la ciclo-ossigenasi e inibendo il tromboxssano A2.  

Nei pazienti con IM acuto, l'aspirina da sola riduce la mortalità del 23% a 35 giorni e riduce infarto miocardico non fatale e ictus rispettivamente del 49% e del 46%, rispetto al placebo.
Quando l'aspirina viene somministrata con STreptochinasi in un infarto STEMI, la mortalità è ridotta del 42%.  
Una dose giornaliera da 81 a 325 mg di aspirina deve essere somministrata a tutti i pazienti con un MI e continuata a tempo indeterminato.


Clopidogrel
 Clopidogrel blocca il recettore P2Y12 ADP- piastrinico e determina potente inibizione piastrinica quando aggiunto all'aspirina.  
Clopidogrel è un inibitore irreversibile della funzione piastrinica che non è correggibile dalla trasfusione piastrinica.  
Sono necessari circa 5 giorni per una significativa attenuazione dell'effetto antipiastrinico del clopidogrel.  
La combinazione di aspirina (325 mg al giorno) e clopidogrel (una dose di 300 mg in bolo seguita da 75 mg al giorno) è ora il regime anti-trombotico standard che segue alla PCI con stenting, sulla base dei risultati di studi clinici che dimostrano riduzioni di 3-5 volte di una trombosi subacuta dello stent rispetto al trattamento con aspirina piú warfarin o aspirina da sola.  
Vi sono sempre più prove cliniche che il pre-trattamento con clopidogrel migliora gli esiti clinici nei pazienti sottoposti a PCI.  
Tuttavia, poiché il clopidogrel è un pro-farmaco che richiede l'attivazione epatica citocromo P450-dipendente, il pre-trattamento con una dose bolo di 300 mg richiede circa 6 ore per ottenere effetti clinicamente benefici.  

Questo lasso di tempo può essere ridotto a 2 ore quando viene utilizzata una dose bolo di 600 mg.  
Il potenziale effetto benefico del pretrattamento deve essere bilanciato con il potenziale aumento del rischio di sanguinamento nel caso in cui sia necessario il CABG di emergenza a causa di un'anatomia sfavorevole o di complicazioni indotte da PCI.

I pazienti sottoposti a PCI primaria per STEMI devono essere trattati con aspirina e clopidogrel per un minimo di 30 giorni.  
I pazienti che ricevono uno stent medicato richiedono un trattamento più prolungato (90 giorni per stent medicato con sirolimus e 180 giorni per lo stent medicato con paclitaxel).

 Sono carenti le prove che raccomandano l'uso di clopidogrel dopo la terapia trombolitica per STEMI.  
Sulla base dei risultati degli studi clinici, i pazienti con angina instabile/NSTEMI devono ricevere clopidogrel per 9-12 mesi.


Glicoproteine IIb/IIIa
Gli agenti antipiastrinici più recenti e potenti bloccano le piastrine GP IIb/IIIa fibrinogen binding, l'ultima via molecolare comune di aggregazione delle piastrine.  

Due strategie farmacologiche sono state impiegate nella progettazione di inibitori di GP IIb/IIIa: blocco con un frammento di Fab (anticorpo monoclonale umanizzato) abciximab o ReoPro) o inibizione con agenti che imitano l'acido fisiologico dell'arginina-glicina-aspartico (RGD) della sequenza legante del fibrinogeno (ad esempio, eptifibatide e tirofiban).  

La meta-analisi di tre studi clinici in pazienti sottoposti a PCI per angina instabile o non-STEMI mostra che gli inibitori di GP IIb/IIIa riducono la morte e l'IM del 33% nelle 48-72 ore precedenti alla PCI e del 45% nel peri-e post-PCI.  

Le linee guida raccomandano ora gli inibitori di GP IIb/IIIa in combinazione con l'aspirina e l'eparina in tutti i pazienti ad alto rischio (ischemia refrattaria, depressione del segmento ST, instabilità troponina-positiva, emodinamica, prima di PCI o CABG entro 6 mesi) prima dell'angiografia diagnostica e PCI, che viene generalmente eseguita con 24-48 ore dopo l'ammissione.
La maggior parte degli interventisti utilizza i bloccanti GP IIb/IIIa per i pazienti sottoposti a PCI primario per STEMI sulla base di una serie di studi randomizzati.  
La potente inibizione delle piastrine con abciximab è associata a riduzione sostanziale della morte, al reinfarto e alla necessità di una rivascolarizzazione urgente.  
L'uso precoce di eptifibatide, tirofiban, o abciximab oltre all'aspirina più eparina nel reparto di emergenza è fortemente incoraggiato poiché gli studi angiografici hanno dimostrato che ciascuno di questi agenti migliora la patenza dell'arteria infartuata così come il flusso microvascolare.



Terapia  antitrombotica

Eparina
 Le sperimentazioni documentano che l'eparina a basso peso molecolare (enoxaparina o nadroparina) riducono significativamente i principali esiti cardiaci avversi, tra cui morte, IM e angina ricorrente, rispetto all'eparina non frazionata, in pazienti con non-STEMI.  
Gli studi suggeriscono anche forse un leggero beneficio per l'eparina a basso peso molecolare in combinazione con agenti fibrinolitilitici in caso di STEMI, ma i dati sono in conflitto
La raccomandazione attuale è l'eparina per i pazienti che non ricevono la terapia di riperfusione, quelli sottoposti a PCI o rivascolarizzazione chirurgica, i pazienti che ricevono T-PA e i pazienti ad alto rischio di emboli sistemici.  

Il regime di dosaggio raccomandato per l'eparina a basso peso molecolare è enoxaparina 1 mg/kg sc due volte al di (il dosaggio richiede la regolazione della dose per l'insufficienza renale e l'obesità).  
Se si utilizza l'eparina non frazionata, la raccomandazione è una flebo e.v. di 60 unità/kg (massimo 4000 U) seguita da un'infusione di 12 unità/kg all'ora (massimo 1000 unità/h) con successiva regolazione (3, 6, 12, 24 h dopo l'inizio del trattamento) per ottenere un tempo di tromboplastina parziale (PTT) di 50-70 secondi.


Agenti antitrombinici diretti
 Agenti antitrombinici diretti come hirudina, hirulog, e argatroban inibiscono la trombina direttamente e non richiedono l'antitrombina III come cofattore.  

Le antitrombine dirette offrono il vantaggio teorico di inibire la trombina legata al coagulo in modo più efficace dell'eparina non frazionata o dell'eparina a basso peso molecolare.  

Due grandi studi che valutano l'uso di hirudina contro l'eparina non frazionata come terapia aggiuntiva alla fibrinolisi in caso di STEMI non hanno rivelato alcuna differenza significativa nella mortalità dei due gruppi.  
La bivalirudina con streptochinasi rispetto all'eparina non frazionata con streptokinasi ha ridotto significativamente il reinfarto nelle 48 ore senza alcun effetto sulla mortalità a 30 giorni, a costo di un modesto e non significativo aumento del sanguinamento non cerebrale 

Pertanto, ad oggi gli agenti antitrombinici diretti non sembrano fornire ulteriori benefici rispetto all'eparina in caso di STEMI.  L'uso della bivalirudina nei pazienti sottoposti a PCI primario per STEMI è in fase di studio.


Warfarin
 Le sperimentazioni di anticoagulanti a seguito di IM dimostrano riduzioni favorevoli della mortalità tardiva, ictus e IM ricorrenti rispetto al placebo.  

Alcuni studi hanno anche dimostrato che warfarin è superiore all'aspirina da solo o che l'aggiunta di warfarin all'aspirina a basso dosaggio può anche essere utile.  

Tuttavia, l'impatto di altri agenti antipiastrinici, come il clopidogrel, sul ruolo di warfarin è sconosciuto.  
Le linee guida attuali suggeriscono l'uso dell'anticoagulazione con warfarin quando non può essere assunta l'aspirina o quando esistono altre indicazioni per l'anticoagulazione (fibrillazione atriale, eventi trombogenici, trombo del ventricolo sinistro).  
Se warfarin viene aggiunto all'aspirina, la dose di aspirina deve essere ridotta a 81 mg/die e il target dell'INR  dovrebbe essere 2.0–2.5.