L'insorgenza può essere brusca o insidiosa.
Alcuni pazienti accusano sintomi così banali che non richiedono un'assistenza medica per mesi o anni.
Possono essere tipici gli attacchi ricorrenti di disfunzione neurologica focale della durata di settimane o mesi con un seguito di un recupero variabile
Alcuni pazienti inizialmente presentano deterioramento lentamente progressivo.
I sintomi spesso peggiorano transitoriamente con l'affaticamento, lo stress, l'esercizio fisico o il calore.
Le manifestazioni cliniche includono debolezza e/o sintomi sensoriali, difficoltà visiva, anomalie dell'andatura e coordinamento, urgenza o frequenza urinaria e affaticamento.
Il coinvolgimento motorio può presentarsi come "presenza di un arto pesante, rigido, debole o goffo
Formicolio localizzato, sensazione di puntura di spilli sono comuni
La neurite ottica produce sfocature monoculari della visione, soprattutto nel campo visivo centrale, spesso con associato dolore retro-orbitale accentuato dal movimento oculare.
Il coinvolgimento cerebrale può causare diplopia, nistagmo, vertigine, dolore facciale, intorpidimento, debolezza, emispasmo o miokimie (brevi contrazioni involontarie a livello palpebrale, sia superiore che inferiore, con sensazione di occhio che trema)
Atassia, tremore e disartria possono riflettere un coinvolgimento delle vie cerebellari.
Il sintomo di Lhermitte, una sensazione momentanea simile a shock evocata dalla flessione del collo, indica il coinvolgimento del midollo spinale cervicale