La raccomandazione attuale è quella di iniziare la terapia con metformina al momento della diagnosi e non aspettare di vedere se il paziente può raggiungere il controllo glicemico bersaglio con la gestione del peso e l'esercizio fisico.
La metformina è vantaggiosa perché, oltre a ridurre la glicemia senza il rischio di ipoglicemia, abbassa anche i trigliceridi del siero e promuove una modesta perdita di peso.
Nello studio UKPDS, l'uso di metformina nei partecipanti obesi è stato associato alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari.
Il farmaco, tuttavia, non può essere utilizzato in pazienti con malattia renale allo stadio finale, e talvolta gli effetti collaterali gastrointestinali si sviluppano anche alle dosi più basse e persistono nel tempo.
In queste circostanze la scelta dell'agente iniziale dipende da una serie di fattori, tra cui condizioni di comorbidità, reazioni avverse ai farmaci, capacità del paziente di monitorare l'ipoglicemia, costo dei farmaci e preferenze del paziente e del medico.
Il pioglitazone migliora l'insulino-resistenza periferica e riduce il glucosio senza causare ipoglicemia.
Le reazioni avverse fastidiose includono aumento di peso, ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca, aumento del rischio di frattura nelle donne e possibile aumento del rischio di cancro alla vescica.
Il pioglitazone è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva e nei pazienti con enzimi epatici 2,5 volte o più oltre il limite superiore del normale.
Gli inibitori dell'alfa-glucosidasi (acarbosio, miglitolo) hanno modesti effetti di riduzione del glucosio e hanno effetti collaterali gastrointestinali.
Gli agonisti del recettore GLP-1 (ad esempio, exenatide o liraglutide) hanno un rischio inferiore di ipoglicemia rispetto alle solfaniluree e promuovono la perdita di peso; tuttavia, devono essere somministrati per iniezione sottocutanea.
Questi agenti causano nausea, possono causare pancreatite, e sono controindicati in pazienti con gastroparesi. Liraglutide ha dimostrato di avere un effetto benefico sugli esiti cardiovascolari.
Gli inibitori del DPP-4 (ad esempio, il sitagliptin) hanno anche un basso rischio di ipoglicemia e non causano nausea o vomito.
Possono essere utilizzati anche in pazienti con compromissione renale.
Ci sono, tuttavia, segnalazioni di gravi reazioni allergiche, tra cui anafilassi, angioedema, e sindrome di Stevens-Johnson.
C'è anche la preoccupazione che essi possono, come gli agonisti del recettore GLP-1, causare pancreatite.
Gli inibitori SGLT2 (ad esempio, canagliflozin) abbassano i livelli di glucosio a digiuno e quelli postprandiale.
Hanno anche un basso rischio di ipoglicemia, promuovono la perdita di peso, e abbassano i livelli di pressione sanguigna.
L'empagliflozin e il canagliflozin possono anche avere un effetto benefico sugli esiti cardiovascolari.
Tuttavia aumentano il rischio di infezioni genitali micotiche e di infezioni delle vie urinarie.
Possono causare riduzione del volume e sono meno efficaci nei pazienti con malattia renale.
Quando il diabete non è ben controllato con la terapia iniziale (di solito metformina), allora dovrebbe essere aggiunto un secondo agente.
Le Solfoniluree sono disponibili da molti anni e il loro uso in combinazione con metformina è ben consolidato
Tuttavia, possono causare ipoglicemia e aumento di peso. Nei pazienti che sperimentano iperglicemia dopo un pasto ricco di carboidrati (come la cena), un secretagogo ad azione breve (repaglinide o nateglinide) prima dei pasti può essere sufficiente per ottenere i livelli di glucosio nell'intervallo target.
I pazienti con grave insulino-resistenza possono essere candidati per il pioglitazone.
I pazienti che sono molto preoccupati per l'aumento di peso possono beneficiare del trattamento di un agonista del recettore GLP-1 o di un inibitore del DPP-4 o inibitore del SGLT2.
La presenza di malattie cardiovascolari deve anche essere considerata; liraglutide, empagliflozin, e canagliflozin hanno dimostrato di avere risultati cardiovascolari migliori.
Se due agenti sono inadeguati, viene aggiunto un terzo agente, anche se i dati relativi all'efficacia di tale terapia combinata sono limitati.
Quando la combinazione di agenti orali e iniettabili non riesce a raggiungere l'euglicemia in pazienti con diabete di tipo 2, allora dovrebbe essere istituito il trattamento insulinico.
Possono essere efficaci vari regimi di insulina.
Un regime proposto è quello di continuare la terapia di combinazione orale e semplicemente aggiungere una dose di NPH prima di andare a dormire o di insulina ad azione prolungata (insulina glargine o detemir) per ridurre l'eccessiva produzione di glucosio epatico notturno e migliorare i livelli di glucosio a digiuno.
Se il paziente non raggiunge i livelli di target glicidico durante il giorno, può essere avviato un trattamento insulinico diurno.
Un comodo regime insulinico in queste circostanze è una dose di una miscela di 70/30 regolare/NPH (o di Humalog Mix 75/25 or NovoLogMix 70/30) prima di colazione e prima di cena.
Se questo regime non riesce a raggiungere obiettivi glicemici soddisfacenti o è associato a una frequenza inaccettabile di episodi ipoglicemici, allora un regime più intensivo di iniezioni multiple di insulina può essere istituito come nei pazienti con diabete di tipo 1.
La Metformina riduce principalmente la produzione epatica di glucosio ed è ragionevole continuare con questo farmaco quando viene istituita la terapia con insulina.
Il Pioglitazone, che migliora la sensibilità dell insulina periferica, può essere utilizzato insieme all'insulina ma questa associazione è associata ad un maggiore aumento di peso e ad un edema periferico.
Le sulfoniluree, gli agonisti del recettore GLP-1 e gli inibitori dell'DPP-4 hanno anche dimostrato di essere di beneficio per i pazienti
Gli interventi di riduzione del peso dovrebbero continuare anche dopo l'inizio della terapia con insulina e possono permettere la semplificazione del regime terapeutico nel trattamento futuro.
